Il carcinoma del rene è una delle neoplasie più frequenti del sistema urinario ed è causato principalmente dall'inattivazione del gene VHL, cosiddetto perché responsabile della malattia di Von-Hippel Lindau.
La proteina codificata da VHL, pVHL, è uno dei componenti del complesso multiproteico VBC, deputato all'ubiquitinazione di diversi substrati proteici tra i quali il più conosciuto è la subunità α di hypoxia inducible factor, HIF. In condizioni di ipossia cellulare HIF-a eterodimerizza con HIF-b, il dimero trasloca nel nucleo ed attiva la trascrizione di una serie di geni coinvolti nell'angiogenesi. In condizioni di normossia, HIF-a viene idrossilato in corrispondenza di una prolina, riconosciuto dal complesso VBC e degradato dal proteasoma.
Nel carcinoma del rene pVHL non è più funzionante, di conseguenza HIF-a non viene degradata, si accumula nel citoplasma ed induce in maniera incontrollata l'angiogenesi.
La proteina codificata da VHL, pVHL, è uno dei componenti del complesso multiproteico VBC, deputato all'ubiquitinazione di diversi substrati proteici tra i quali il più conosciuto è la subunità α di hypoxia inducible factor, HIF. In condizioni di ipossia cellulare HIF-a eterodimerizza con HIF-b, il dimero trasloca nel nucleo ed attiva la trascrizione di una serie di geni coinvolti nell'angiogenesi. In condizioni di normossia, HIF-a viene idrossilato in corrispondenza di una prolina, riconosciuto dal complesso VBC e degradato dal proteasoma.
Nel carcinoma del rene pVHL non è più funzionante, di conseguenza HIF-a non viene degradata, si accumula nel citoplasma ed induce in maniera incontrollata l'angiogenesi.
Il carcinoma del rene è classicamente considerato una neoplasia resistente alla chemioterapia, per cui è auspicabile l'identificazione di una terapia che miri ad interferire con il difetto molecolare alla base della patologia, cioè l'inattivazione di pVHL.
Il progetto che si sta sviluppando nel laboratorio di Oncologia Medica dell'Ateneo D'Annunzio in collaborazione con il Dipartimento di Scienze Farmaceutiche dell' Università di Bologna si propone lo sviluppo di PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeric molecules) che aggirando il problema della inattivazione di pVHL, consentano l'ubiquitinazione e la conseguente degradazione di HIF-a idrossilato.